柳叶刀：2型糖尿病患者肾功能新药保护策略 | 帮你读高分文献
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铛铛铛铛~“帮你读高分文献”专栏第3期。新专栏，请各位看官多转发多捧场哦！本周最值得读的15篇内分泌代谢文献，带你把握研究前沿！
文 | 鲸鱼 上海交通大学附属第六人民医院
来源 | 医学界内分泌频道
脂代谢与肥胖
[1] Science：CRISRPa“魔剪”逆转严重肥胖
Key Point
人类的两条基因SIM1和MC4R，对食欲有重要的调节作用，基因突变可能会导致食欲无法控制，进而引起肥胖。
最近，来自加州大学旧金山分校的研究人员开发了一种CRISRPa技术，能够寻找到特定的基因并促进其表达。这一技术在小鼠中得到了验证，“先天不足”的小鼠在CRISRPa技术的作用下成功“逆天改命”，夺回对食欲的控制权，达到了预防肥胖的效果。除了减肥，这一技术更有望用到600多种由于“单倍剂量不足”而导致的疾病中。
http://science.sciencemag.org/content/early/2018/12/12/science.aau0629
Fig 1 经过治疗的小鼠（Prm/Enh）减肥成功，体重与野生型接近
[2] Science Translational Medicine：GIPR拮抗剂和/或GLP-1R激动剂的抗肥胖作用
Key Point
研究证明，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）及其受体（GIPR）与肥胖有关。一项实验在饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠中使用了抗GIPR抗体（muPIPR-Ab），研究发现该方法可以预防小鼠增重并改善多种代谢指标。在灵长动物中的实验效果比小鼠更明显。抗GIPR抗体与胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂共同使用时减重效果更佳。这一研究初步验证了抗GIPR抗体治疗肥胖的可能。
http://stm.sciencemag.org/content/10/472/eaat3392
Fig 2.1 小鼠体重增长明显减缓
Fig 2.2 GIPR-Ab阻止GIP与CIPR结合
[3] Nature Communications：植入的自供电迷走神经刺激装置有效控制体重
Key Point
美国威斯康星大学麦迪逊分校的研究人员发明了一种自供电的微型装置，该装置可通过微创手术植入胃中，随着胃的自然蠕动产生温和的电脉冲，传递到迷走神经和大脑，使大脑在进食一点食物后就产生饱腹感。这一装置已经帮助小鼠减去了40%的体重。该装置是可逆的，去除后小鼠可恢复最初的进食模式。
https://www.nature.com/articles/s41467-018-07764-z
Fig 3 装置植入小鼠胃中可抑制食欲
糖代谢与糖尿病
[4] Lancet Diabetes & Endocrrinol：《2型糖尿病患者肾功能的新药保护策略》
Key Point
2型糖尿病导致肾功能受损、白蛋白尿和肾脏替代治疗。最近的临床试验证明，钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i）和靶向肠促胰岛素途径的药物可改善2型糖尿病患者的肾脏结局。其他新方法还包括使用阻断内皮素受体的药物阿曲生坦，以及非甾体类盐皮质激素受体finerenone。综述概述了2型糖尿病相关肾脏疾病的新疗法及其最新临床数据。
https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(18)30263-8/fulltext
Fig 4 新药对肾脏的保护作用与机制
[5] JAMA Neurology：女性偏头痛和2型糖尿病的关系
Key Point
人们对于偏头痛和2型糖尿病之间的关联知之甚少。最近，法国的E3Nc队列研究纳入7万多名妇女，随访10年，期间有2372名妇女发生了2型糖尿病。与没有偏头痛病史的女性相比，活动性偏头痛的女性患2型糖尿病的风险较低（单变量 HR=0.80; 95%CI, 0.68~0.96; 多变量 HR=0.70; 95%CI, 0.58~0.85）。观察发现，这是因为2型糖尿病患者发病前活动性偏头痛患病率下降，其机制有待进一步研究。
https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2718592
https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2718590
Fig 5 2型糖尿病诊断前活动性偏头痛患病率降低
[6] Diabetes Care：甲状腺激素不敏感与糖尿病和代谢综合征有关
Key Point
甲亢和甲减患者的糖尿病患病率增加，甲亢的游离甲状腺素（fT4）水平升高和甲减的促甲状腺素（TSH）水平升高均与甲状腺素抵抗有关。
最近，美国的一项研究纳入了5129名参与者，计算甲状腺素的抵抗指数（TFQI）。结果发现，TFQI较高与肥胖、代谢综合征、糖尿病和糖尿病相关死亡有关，甲状腺素抵抗可能与2型糖尿病的能量失衡有关。该指数有助于监测糖尿病的治疗效果。
http://care.diabetesjournals.org/content/early/2018/12/09/dc18-1410
Fig 6 TSH、fT4与TFQI
[7] Diabetes Care：《ADA糖尿病医学诊疗标准-2019年版》
Key Point
糖尿病的诊疗日新月异，美国糖尿病学会（ADA）自1989年以来每年更新一次诊疗标准。《ADA糖尿病医学诊疗标准-2019年版》（Standards of Medical Care in Diabetes - 2019）近日公布，全文包括16个部分、共193页。ADA力求不断改进和更新该标准，2019年版的诊疗标准再次增加了许多新的证据和推荐意见，为医生、患者、研究人员等提供了最新、最权威的指南。
http://care.diabetesjournals.org/content/diacare/suppl/2018/12/17/42.Supplement_1.DC1/DC_42_S1_Combined_FINAL.pdf
Fig 7 2019年版ADA糖尿病医学诊疗标准
[8] Diabetologia：《利用人类胰岛探索胰岛生物学和糖尿病：进展、挑战和建议》
Key Point
过去二十年，随着对人类胰岛研究的深入，对其认识逐渐清晰，但是，对研究结果的报告不统一。综述建议要对人类胰岛的研究制订统一的程序和方法，以便收集和报道人类胰岛的关键特点，加强研究者间的协作，增加研究的可重复性和严谨性，有助于对人类胰岛的进一步理解。此外，Diabetologia和Diabetes还联合发文《呼吁改进研究性文章中人类胰岛的报道》。
https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-018-4772-2
https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-018-4784-y
http://diabetes.diabetesjournals.org/content/early/2018/12/09/dbi18-0055
Fig 8 研究过程中保存下的人类胰岛的关键信息
[9] Diabetologia：老年2型糖尿病患者的脑萎缩和认知能力下降的关系
Key Point
2型糖尿病可能与认知能力下降有关，而脑萎缩可能介导了这一过程。最近，澳大利亚的一项研究纳入了705名55~90岁的老年人，MRI扫描大脑三次并进行神经生理测试。
结果发现，2型糖尿病与记忆力和言语流畅性下降相关。虽然糖尿病患者基线时的大脑体积较小，但未发现脑萎缩介导认知能力下降的证据。不过，该结果提示，糖尿病对脑萎缩的影响可能从中年就已经开始。
https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-018-4778-9
Fig 9 2型糖尿病患者（虚线）语言流畅性下降
[10] EBioMedicine：《糖尿病药物的药物-微生物相互作用》
Key Point
肠道微生物与糖尿病药物之间存在相互作用，药物可以调节肠道微生物组成和代谢，微生物及其代谢产物也会影响药物的作用。了解药物-微生物的相互作用及其如何影响糖尿病药物的临床结果有助于改善糖尿病的治疗方法。综述陈述了两者相互作用的证据，并讨论微生物调节剂在调节药物-微生物相互作用和药物代谢方面的潜力。
https://www.ebiomedicine.com/article/S2352-3964(18)30550-4/fulltext
Fig 10.1 糖尿病药物对肠道微生物的影响
Fig 10.2 肠道微生物对糖尿病药物的影响
甲状腺
[11] Thyroid：T1bN0M0甲状腺乳头状癌（PTC）的主动监测
Key Point
无症状乳头状微小癌（T1aN0M0）主动监测的前瞻性试验显示其进展率仅为5%~10％。2015年美国甲状腺协会（ATA）指南指出，可对极低风险乳头状甲状腺癌（PTC）进行主动监测代替立即手术。
日本的一项研究自1995年开始监测了360名T1aN0M0及392名T1bN0M0 PTC患者，发现两组之间肿瘤体积增加、淋巴转移、进展率没有明显差异。研究认为，主动监测可以成为T1bN0M0 PTC患者的新选择。
https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/thy.2018.0462
Fig 11 无钙化、血管丰富与肿瘤体积增大相关，年龄小与淋巴转移相关
[12] Thyroid：分化型甲状腺癌（DTC）患者的放射性碘摄取和甲状腺球蛋白（RAIU-Tg）指导消融
Key Point
分化型甲状腺癌患者术后放射性碘（131I）残余消融（RRA）是治疗DTC的关键步骤，但固定剂量的消融可能会导致I-131不足或过多。
最近上海的一项研究纳入了277例DTC患者，以1:4的比例分配入固定剂量3.7GBq组和RAIU-Tg组，基于RAIU和Tg的四个水平分别给予I 1.1GBq、1.85GBq、3.7GBq或5.55GBq。
结果发现，RAIU-Tg组中使用的I-131活性（3.26 ± 1.54GBq）明显更低（p <0.0001），而RAIU-Tg组的RRA成功率显著更高（94.2％ vs 70.7％; p <0.0001），表明RAIU-Tg指导下的消融可以提高DTC术后患者RRA成功率并降低副作用的发生率。
https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/thy.2018.0028
Fig 12 消融后甲状腺碘摄取和残留缩小
生殖内分泌
[13] JCEM：《不孕症的遗传学和表观遗传学以及母胎结局》
Key Point
不孕症影响10％的育龄人口，即使辅助生殖技术，仍然会有失败。大多数女性不孕症是由于多囊卵巢综合征（PCOS）、子宫内膜异位症和不明原因的不孕症，其中一些病例可能是由于PCOS表型或潜在的子宫内膜异位症所致。综述指出，不孕症诊断的遗传学和表观遗传学会影响疾病结局。
https://academic.oup.com/jcem/advance-article/doi/10.1210/jc.2018-01869/5245823
Fig 13 不孕症的遗传学和表观遗传学变化可影响母胎结局
非酒精性脂肪肝
[14] Lancet：人成纤维细胞生长因子（FGF）21类似物Pegbelfermin治疗非酒精性脂肪性肝炎
Key Point
人成纤维细胞生长因子（FGF）21类似物Pegbelfermin可改善2型糖尿病肥胖患者的代谢和肝纤维化。最近的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2a期临床试验招募了患有非酒精性脂肪性肝炎的超重或肥胖患者，80名患者进入安慰剂组、75名进入治疗组。
结果显示，Pegbelfermin皮下注射治疗16周一般耐受性良好，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的肝脏脂肪分数显著降低，有必要进行下一步研究，如该药对肝脏组织学的影响。同期发表了编辑评论《FGF21治疗NASH》。
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)31785-9/fulltext
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)32165-2/fulltext
Fig 14 用药后肝脏脂肪明显减少
[15] Lancet Diabetes & Endocrrinol：Asfotase α治疗低磷酸盐血症的婴幼儿
Key Point
先前的2期研究使用阿司福酶α（Asfotase α）治疗11名危及生命的围产期或婴儿期低磷酸盐血症患儿，随访7年后，10名患儿完成了初始6个月的治疗，9名患儿用药至少6年，其中4名患儿用药超过7年。结果发现，这些患儿的骨骼矿化情况持续改善，耐受良好。同期发表了编辑评论《Asfotase α治疗低磷酸盐血症围产期和婴儿期低磷酸盐血症》。
https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(18)30307-3/fulltext
https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(18)30321-8/fulltext
Fig 15 平片示患儿骨骼矿化明显改善
-完-
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